创新背景

肺炎克雷伯菌是一种临床常见的革兰氏阴性杆菌，作为肠杆菌科细菌中重要的致病菌可引起社区及医院获得性感染，导致肺炎、肝脓肿、泌尿系统感染以及血流感染等多种感染性疾病。

细菌可以通过DNA的随机突变获得对抗生素的耐药性，这为它们提供了帮助它们生存的优势。经过演变，肺炎克雷伯菌逐渐进化并形成了2个不同的克隆组，一个呈现多重耐药，即经典肺克；而另一个呈现高毒力，即高毒力肺克。

找到基因突变，并发现它们如何帮助细菌在抗生素的攻击下生存下来，是帮助我们用新药反击的关键。

创新过程

由伦敦帝国理工学院领导的研究团队通过一种“无声的”基因突变，发现了一种医院获得性感染抵抗抗生素的新方法。该研究于2022年9月21日发表在《美国国家科学院院刊》上。

这项研究在基因密码中发现了一种导致抗生素耐药性的“无声”突变。通常情况下，这种突变会被忽视，它们可能已经存在于其他传染性细菌中。

耐药性的增强

研究人员观察了肺炎克雷伯氏菌，这种细菌会导致医院患者的肺部、血液和伤口感染，而那些免疫系统受损的患者，比如重症监护室的患者，尤其容易受到感染。

像许多细菌一样，肺炎克雷伯菌对抗生素，尤其是碳青霉烯类药物的耐药性越来越强。当其他抗生素已经失效时，医院才会使用这些重要的最后手段药物。

由于对碳青霉烯类抗生素耐药性的上升可能会极大地影响治疗感染的能力，因此对碳青霉烯类抗生素耐药性肺炎克雷伯菌被列为世界卫生组织的“关键”一级优先生物。

为了有效，抗生素需要进入细菌内部，而在肺炎克雷伯菌中，这是通过细菌外膜中的一个通道发生的，该通道由一种名为OmpK36的蛋白质形成。研究小组发现了一种基因突变，使细菌产生的蛋白质减少，有效地关闭了一些通道，将碳青霉烯类抗生素拒之门外。

“沉默”的突变

然而，这种突变的工作原理与导致抗生素耐药性的标准突变不同。通常，突变会改变遗传密码，当它被核糖体“读取”并转化为蛋白质时，它会产生具有不同功能的不同氨基酸链。

这种突变仍然产生相同的氨基酸链，但改变了一个重要的mRNA中间体的结构，阻止核糖体读取编码并从中产生蛋白质。

在寻找突变时，基因组技术通常是寻找氨基酸序列的变化。然而，由于这种突变改变了结构，而不是序列本身，它可以被认为是一种“沉默的”突变。

研究小组描述了该突变，他们与牛津大学、佛罗伦萨大学和哈佛大学的研究小组合作，确定了该突变在全球的分布，评估了抗性水平，并确定了该突变如何影响中间mRNA结构。

利用从全球收集的耐药细菌样本中获得的数据，该团队表明，这种突变已经独立出现了几次。这表明它不是随机的，而是由细菌再次使用抗生素保护自己的需要所驱动的。

该团队现在希望他们的发现将被纳入生物信息学工具，分析基因序列以确定突变的存在，就像该团队之前发现的机制所做的那样。

他们还将继续与合作者合作，寻找这种关键病原体的其他重要突变。

创新关键点

研究团队在肺炎克雷伯菌中发现了一种以往被忽视的“独特”基因突变，该突变改变了一个重要的mRNA中间体结构，会组织细菌产生蛋白质，能够有效地关闭一些通道，从而抵抗抗生素。这一发现将帮助科学家开发减缓病菌抗药性的新药。