创新背景

乳腺癌，是目前世界第一大癌症，据世界卫生组织国际癌症研究署（IARC）发布的2020年全球癌症负担数据，全世界每年新增超过226万乳腺癌患者。

通常情况下，乳腺癌是肿瘤中预后较好的类型，如果及早发现，患者通常对治疗反应良好。然而，乳腺癌易发生转移，当循环中的癌细胞脱离原肿瘤，并通过血管在体内传播到其他器官或阻止形成新的肿瘤，就发生了癌症转移。如果癌症出现了转移，治疗就会变得非常棘手。然而，目前的癌症研究并未对肿瘤何时脱落细胞并转移给予太多关注。

创新过程

瑞士苏黎世联邦理工学院和巴塞尔大学的研究人员在国际顶尖学术期刊 Nature 上发表了题为：The metastatic spread of breast cancer accelerates during sleep 的研究论文。

该研究发现了一个令人惊讶的现象：这种致命性的癌细胞转移，主要发生在睡眠期间。乳腺癌的转移扩散在睡眠期间会加速，而这是由决定昼夜节律的激素所调控的。这些发现将对乳腺癌等癌症的治疗产生重要影响。

肿瘤的转移扩散是通过循环肿瘤细胞（CTC）在血液中散播实现的。然而，目前对于具有转移能力的循环肿瘤细胞何时产生在很大程度上是未知的。通常认为，循环肿瘤细胞会从生长中的肿瘤中不断脱离，或由于机械损伤而脱离，进而在血液中传播扩散。

在这项研究中，研究团队对30名女性乳腺癌患者（21人为早期乳腺癌，9人为IV期转移性乳腺癌）在一天中的不同时间点进行血液样本的采集，分别是白天活动期间（早上10点）和夜间睡眠期间（凌晨4点），通过对血液样本的分析，研究团队发现，夜间睡眠期间采集的血液样本中存在显著更高的循环肿瘤细胞水平。

该研究还进一步证明了，夜间睡眠期间产生的循环肿瘤细胞很容易转移，而白天活动期间产生的产生的循环肿瘤细胞则缺乏转移能力。

对于这些研究结果，该论文的通讯作者、苏黎世联邦理工学院的 Nicola Aceto 教授表示：当患者睡着时，肿瘤就会苏醒。

研究团队对这些循环肿瘤细胞进行了单细胞 RNA 测序分析，结果显示，有丝分裂相关基因在夜间睡眠期间显著上调，因此，与白天时脱离肿瘤的循环肿瘤细胞相比，在夜间脱离肿瘤的循环肿瘤细胞分裂得更快，因此更可能形成肿瘤转移。

接下来，研究团队使用小鼠模型进行进一步研究，通过调控小鼠的昼夜节律，他们发现，关键的昼夜节律激素——褪黑素、睾酮和糖皮质激素，决定了循环肿瘤细胞的生成动力学。

总的来说，该研究表明，具有高度转移性的循环肿瘤细胞（CTC）的产生并不是持续发生的，而是非常集中在癌症患者的睡眠期间，这为对具有转移倾向的癌症患者的在特定时间进行检测和治疗提供了新的理论依据。

此外，这项研究还提示了我们，肿瘤或血液样本被进行诊断的时间，可能会影响肿瘤学家的发现或医生的判断。在一天中不同时间采集的人类肿瘤或血液样本中，循环肿瘤细胞的情况差异很大，夜间睡眠采集的样本中循环肿瘤细胞更多。另一个证据是，与人类相比，乳腺癌小鼠模型的每单位血液中循环肿瘤细胞数量要高得多，这是因为老鼠是夜行动物，在白天睡觉，而研究人员通常是在白天收集样本和进行实验。

该论文的通讯作者、苏黎世联邦理工学院的 Nicola Aceto 教授表示，这些发现表明，卫生保健专业人员可能需要系统地记录他们进行组织活检时的采样和检测时间，这有助于得出更具可比性的数据。

研究团队表示，下一步的工作将是搞清楚如何将当前的发现整合到现有的癌症治疗中去，以优化癌症治疗策略。此外，他们还希望搞清楚其他类型的癌症是否具有跟乳腺癌类似的结论，以及癌症患者在不同时间接受治疗是否会对治疗效果产生影响。