创新背景

深入了解遗传变异的功能对于了解疾病至关重要，许多研究项目将医学诊断患者的全基因组序列与健康人的全基因组序列进行比较，以探究基因组序列差异与疾病之间的关系。

创新过程

日本东京大学的研究人员创建数据集，将与疾病相关的DNA序列变化的数据与对疾病发病机制极为重要的基因和细胞类型联系起来。在关联研究中发现，许多变异并不位于基因中，而是位于调节基因表达的DNA部分。人类基因组的大部分不是基因，而是这种调节DNA。DNA的一部分参与基因调控，但其作用机制尚不明确。

为了揭示调节DNA的功能，研究使用一种名为表达定量性状位点（eQTL）的方法，分析不同类型的基因组研究，试图将DNA序列的差异与基因表达的差异联系起来。借助eQTL数据，研究人员可以对调节DNA序列的目的、调控序列中的变异如何影响基因表达以及基因表达的差异如何导致疾病做出更明智的猜测。

79名健康志愿者和337名被诊断患有10种不同免疫介导疾病之一的患者（上排）的全基因组测序。研究人员从他们的血液样本（底排）中分离出28种不同的免疫细胞类型，并测量每种细胞类型内基因的表达。

研究小组对79名健康志愿者和337名被诊断患有10种不同类别的免疫介导疾病（包括类风湿性关节炎，系统性红斑狼疮和系统性硬化症）的患者的全基因组进行了测序。发现与健康状态下的相同细胞相比，炎症状况在免疫细胞中产生非常不同的物理特征。研究人员表示，与免疫条件相关的遗传变异可能仅在患病状态下起作用，因此对于这种类型的遗传研究，从真实患者那里获取样本非常重要。

了解免疫介导的疾病具有挑战性，因为尽管每种疾病在临床上是不同的，但存在许多重叠，并且具有相同诊断的患者可能表现出非常不同的症状。

由于疾病多样性，一次研究一种免疫介导的疾病所得到的结果是有限的。研究创建数据集探究10种疾病，可以对这些类型的疾病有更深入的了解。

每个人只有一个基因组，但基因组的不同部分在不同的细胞类型中活跃。在上面的例子中，调节DNA区域（蓝星）仅在细胞A中活跃。不同的人对该调控DNA序列有不同的变异（AA，AG或GG遗传多态性），这导致基因Y的表达水平不同（右上红图）。

在完成全基因组测序后，研究人员从志愿者的血液样本中分离出28种不同类型的免疫相关细胞，并测量这些细胞中的基因表达。通过这项研究创建的数据库被命名为免疫细胞基因表达图谱（ImmuNexUT）。每种免疫细胞类型在图谱中都有独特的eQTL结果，展现出细胞类型之间的基因调控有何不同，以及不同细胞类型对应的疾病类型。

研究人员表示，种群多样性对于精确理解基因组功能至关重要，大规模的基因组和功能基因组研究组成的eQTL图谱对于进一步研究DNA变异的功能有重要意义。

创新关键点

研究将遗传变异与表达水平的变化联系起来，了解免疫介导的疾病，编制了一个首个针对自身免疫和自身炎症性疾病的遗传数据库。

创新价值

研究创建的数据集免疫细胞基因表达图谱（ImmuNexUT）将使专家能够更深入地了解免疫疾病如何发展并规划未来的药物发现项目。免疫相关基因组数据图谱未来可以应用于COVID-19等传染病的调查。