创新背景

在免疫的过程中，无论是先天免疫，还是获得性免疫，一旦免疫系统与某种异物携带的抗原发生反应后再一次接触同样的抗原刺激，就可以快速启动二次免疫，发挥更强的免疫应答，即所谓的“免疫记忆”。

创新过程

记忆B细胞

免疫系统由多种细胞组成，东京大学研究项目主要探究白细胞CD4+滤泡辅助性T细胞和B细胞。当人体识别出感染后，滤泡辅助性T细胞释放出化学信号，使未成熟的B细胞学习并记住要攻击的病原体。这个T -B细胞信号转导和B细胞训练的过程发生在免疫系统器官中被称为生发中心的临时细胞结构中，包括脾脏、淋巴结和扁桃体。

在生发中心发育的记忆B细胞在病原体第一次感染你的时候就会记住它，然后如果它再次进入人的身体，训练有素的记忆B细胞会在病原体繁殖之前通过诱导抗体产生来攻击它。

在健康的免疫系统下，感染会导致CD4+滤泡T细胞（蓝色）和未成熟的B细胞（红色），两种类型的白细胞，在免疫系统的器官中形成称为生发中心（绿色）的临时结构。取自健康小鼠（左）和仅B细胞中缺乏TBK1酶的小鼠（右）的脾脏细胞表明，TBK1对于疟疾感染期间正常的生发中心形成至关重要。

疫苗接种的一个目标是产生高质量的记忆B细胞，以长期产生抗体。在设计持久免疫疫苗时，有很多因素需要考虑，如果没有一个功能健全的生发中心，很容易再次感染。

但是人被蚊子叮咬并再次感染疟疾寄生虫的次数是没有限制的。疟疾寄生虫逃脱记忆B细胞的原因尚未明确，尽管儿童比成人更容易死于疟疾，但有些人以前感染过很多次疟疾，记忆B细胞依旧不发挥作用，仍可能病情严重。

TBK1酶

研究致力于了解自然免疫反应的基本原理。COVID-19大流行引起了全球对传染病的关注和对疫苗设计的兴趣，疟疾等经常被忽视的疾病因此得到关注。东京大学的研究人员发现了免疫系统长期记忆的一个基本部分，为设计更好的疾病疫苗（从COVID-19到疟疾）提供了一个有用的新细节。研究B cell intrinsic TBK1 is essential for germinal center formation during infection and vaccination in mice发表在2021年12月出版的《实验医学杂志》上，揭示了酶TBK1在决定免疫系统记忆B细胞命运方面的新作用。

健康（野生型，图像的上半部分）小鼠和经过基因改造的小鼠一起工作，仅在其B细胞中缺乏TBK1（TBK1缺陷，图像的下半部分）。当健康小鼠感染蚊媒寄生虫疟疾时，TBK1降低了阻断B细胞发育的基因的活性，使它们能够生长成成熟的记忆B细胞。TBK1缺陷小鼠的B细胞仍然不成熟，这意味着如果小鼠在第一次疟疾感染中幸存下来，它们的免疫系统不会保留寄生虫的长期记忆，并且极易受到反复的疟疾感染。

研究确定了TBK1分子的广泛作用。TBK1是一种酶，可以通过磷酸化过程添加化学标签，改变基因或其他蛋白质的活性。TBK1在抗病毒免疫中具有众所周知的作用。然而，以往的研究小组将TBK1与B细胞命运和生发中心联系起来。

研究人员对只在特定类型的细胞(主要是B细胞或CD4+ T细胞)中具有无功能TBK1基因的小鼠进行了基因改造。TBK1的这种细胞类型特异性敲除使研究人员对一个具有多种功能的基因在身体不同细胞中的作用有了更清晰的认识。研究将这些转基因小鼠和健康成年小鼠感染疟疾寄生虫，观察它们的健康状况，然后检查它们的脾脏和淋巴结样本。

生发中心

显微镜图像显示，生发中心只在B细胞中具有TBK1功能的小鼠中形成。B细胞中没有TBK1的小鼠比正常小鼠更容易死于疟疾感染，而且死得更快。其他实验表明，少数B细胞中没有TBK1的疟疾幸存小鼠能够使用其他类型的免疫反应，但它们可能再次感染。

疟疾疟原虫寄生虫（白色球体）从受感染的红细胞（粉红色圆盘）和其他即将被感染的仍然健康的红细胞（红盘）中喷出。

然而，只从CD4+滤泡辅助T细胞中删除TBK1对生发中心没有影响，对疟疾感染的小鼠也没有影响。通过进一步分析证实，在没有TBK1的情况下，与正常的未成熟B细胞相比，未成熟B细胞中的许多蛋白质发生了异常的磷酸化。对于不同的基因，异常的磷酸化可以导致活性的异常增加或减少。研究人员怀疑，在B细胞中，TBK1的活性对某些基因起到了关闭开关的作用，本质上关闭了将B细胞困在未成熟状态的基因。

研究第一次证明了TBK1在B细胞形成生发中心和产生高质量、成熟的抗体中是必不可少的。

创新价值

研究发现了免疫系统建立长期记忆的新细节，随着对免疫系统的运作机制有了更多的基础知识，未来的疫苗设计可以生产具有更持久免疫力的疫苗。研究为生产能够产生持久保护性免疫的有效疫苗提供了理论基础。