创新背景

前列腺癌是全世界男性最常见的癌症。在晚期阶段，现有的疗法在大多数情况下能有短期效果，但最终疾病还是会发展到无法进行任何治疗的时候。

创新过程

小鼠是在实验室中被用于科学研究的典型动物，但在前列腺癌症研究的有效模型是狗而不是小鼠，在东京大学的一项晚期前列腺癌研究中使用了犬类，科学家们探索了癌症对抗免疫系统的途径，并确定了显著提高其存活率的抗体药物。研究成果于2022年2月发表在《癌症免疫治疗杂志》上。

Treg抑制免疫系统

研究人员假设，一种名为抑制性T细胞（Treg）的特定类型的白细胞或许能抑制免疫系统识别，并因此攻击前列腺癌细胞（以及一些其他类型的癌细胞）的能力。Treg在免疫系统中起着至关重要的作用，确保识别和攻击外来细胞的白细胞不会将人体自身的细胞误认为外来细胞并攻击它们。这就是Tregs有时被称为“抑制性”T细胞的原因，因为它们抑制免疫系统并防止自我攻击。

但人们认为某些类型的癌细胞可以欺骗Tregs，使其认为自己也不应该受到攻击。研究发现，在这些癌症周围徘徊着过量的Treg，被称之为Treg肿瘤浸润，可能会误导其他T细胞，否则这些T细胞会想攻击肿瘤作为“外来物”。

调节性T细胞浸润犬自发性前列腺癌

转录因子FOXP3

控制叉头盒蛋白3（FOXP3）产生的基因的激活岁Tregs的产生是必要的。FOXP3是一种转录因子，是可控制基因转录速率的蛋白质。转录即获取DNA分子上基因中存在的遗传信息，并将相同的信息包装在RNA中，然后继续告诉细胞中的蛋白质工厂制造与原始基因相对应的特定类型的蛋白质。

转录因子控制着转录过程是增加还是减少，它控制蛋白质产生的增加或减少。FOXP3是控制Treg产生速率的转录因子。如果有一种方法能调整Tregs的产生，从而降低Tregs的内分泌，也许可以用作晚期前列腺癌患者的免疫疗法。

以狗为实验模型

但Tregs的确切作用及其在前列腺癌中消耗的治疗潜力仍然未知，寻找前列腺癌免疫疗法依旧具有挑战性。其中一个因素是科学研究实验经常使用的小鼠在预测人体试验结果方面表现极差。因为小鼠及其癌症在基因、免疫反应，甚至在症状和癌症进展方面与人类非常不同。为了证实猜测并进行研究，需要更好的动物模型。

狗的前列腺与人类的前列腺有很多相似之处，实际上，它们是唯一一种前列腺癌发病率很高的动物，并且它们的癌症具有与人类非常相似的临床特征，包括晚发病和癌症生长模式。

研究人员探究宠物狗中前列腺癌的自然发生是否可以作为使用小鼠和在人类患者中进行试验之间的桥梁。此外，由于狗的寿命比人类短，因此可以在更短的时间内进行使用狗的临床试验。研究人员使用患有自然发生的前列腺癌的狗研究Treg浸润的分子机制，并检查抗Treg治疗的效果。

评估狗与人类的基因表达

为了进行研究的第一部分，研究人员使用免疫组织化学来评估狗和人类的肿瘤浸润Treg，然后进行比较。新的实验室技术使用抗体来检测组织样本中某些抗原（病原体的一部分，或者在这种情况下是癌细胞，促使免疫系统做出反应）的存在。然后，RNA测序和蛋白质分析显示肿瘤浸润Treg的增加与趋化因子CCL17的产生之间可能存在联系，趋化因子CCL17是一种吸引Treg的蛋白质，CCR4通过与趋化因子受体CCR4结合来执行这种吸引力（CCL17趋化因子适合的锁）。最后，研究分析了一系列人类前列腺癌数据集，以比较狗和人类的基因表达。

研究人员利用这些信息，对mogamulizumab的狗进行了临床前试验。mogamulizumab是一种从其他白细胞克隆而来的抗体药物，可阻断CCR4受体。与未接受莫加珠单抗的对照犬相比，试验犬的Tregs循环减少，生存率有所提高，不良事件的发生率较低。
在证明了使用狗作为高级前列腺癌研究的模型后，研究人员现在希望进行临床试验并继续研究人类患者的抗CCR4抗体药物。

创新关键点

使用狗作为实验模型，探究抑制性T细胞（Treg）对于前列腺癌症细胞的攻击作用机制，评估比较狗和人类癌症基因表达的异同，进而研究前列腺癌抗体药物的有效性。