创新背景

胚胎的发育是一系列精心策划的过程，确保生长中生物体重要器官的正确形成和定位。在分子水平上，需要通过打开或关闭特定因素（如基因或蛋白质）以精确的方式控制这些过程。这些过程中的任何错误都可能导致新生生物体的物理缺陷或疾病。

创新过程

新加坡国立大学（NUS）生物科学系的研究人员发现了一种解释未解决的孟德尔遗传病（单基因病）的新方法：通过研究由SMCHD1基因编码的称为SMCHD1的蛋白质的遗传，探索发育中的卵子或精子中的基因突变。

SMCHD1基因的突变可引起诸如面部肩肱肌营养不良症（FSHD）等肌肉退行性疾病，并导致鼻子和眼睛异常薄的小眼炎综合征（BAMS）等疾病。研究人员发现，来自母亲的SMCHD1控制着后代中一组基因的表达，称为HOX基因，它决定了胚胎中身体部位沿着从头到尾的轴线的位置。SMCHD1在雌性斑马鱼中的失活会改变HOX基因表达，导致其后代的骨骼缺陷。研究成果于2022年6月23日发表在《自然通讯》上。

母系基因的遗传和结构缺陷

在哺乳动物中，SMCHD1在雌性X染色体失活中起关键作用，在这个过程中，X染色体的一个拷贝被随机选择并禁用。这使得研究从母亲那里遗传的SMCHD1基因的作用具有挑战性，因为使SMCHD1基因失活对雌性哺乳动物是致命的。

研究小组使用斑马鱼，一种在生物医学研究中通常用作模式生物的脊椎动物来规避这个问题。斑马鱼缺乏X失活，使研究小组能够研究从母亲那里遗传的SMCHD1基因的作用。研究人员灭活了斑马鱼中的SMCHD1基因，以探究它将如何影响斑马鱼后代的基因表达和结构发育。

研究人员观察到，SMCHD1蛋白是由母遗传给后代的。雌性斑马鱼中SMCHD1基因的失活导致其受精卵中HOX基因表达的改变。HOX基因在确保婴儿不同身体部位的特定模式和身份方面起着重要作用。SMCHD1基因的缺失过早激活HOX基因，导致斑马鱼后代的骨骼模式缺陷。

研究团队展示了一个新概念，即基因产物（如来自母亲卵子的蛋白质）可以控制发育中的胚胎中发生的基因表达。控制母亲在发育中的卵子中产生的基因表达的因素可以为卵子受精后适当的基因激活创造条件。通过进一步的实验室研究，研究小组发现同样的原理也适用于哺乳动物。

解读孟德尔遗传疾病

这项研究结果可能会改变未被解决的孟德尔疾病的解释方式。根据研究结果显示，父母的一些遗传异常可能在孩子身上表现出来，这为通过检查父母的基因组成来解释儿童出生缺陷提供了可能性。

研究人员表示，面对遗传疾病时，人们通常认为患者的突变导致了疾病。研究使用斑马鱼证明，后代的异常不是由个体的基因突变引起的，而是由其母亲的基因突变引起的，这将改变科学家对未解决的遗传性疾病的看法。

研究人员希望继续探索母体基因如何在分子水平上控制出生后胚胎基因的表达。他们希望从分子上了解母体SMCHD1基因在后代基因组上留下的哪些标记会影响胚胎，并研究SMCHD1蛋白如何参与不同疾病的突变，以及它是如何工作的。

创新关键点

研究从母亲的基因对后代的影响创新孟德尔疾病的解释方向，强调从母亲那里遗传的基因在儿童遗传疾病中的作用，提高了对此类疾病的理解。