创新背景

长春花碱和长春新碱是癌症基本化疗药物的重要成分，这些药物没有替代品。长春花碱是从马达加斯加长春花植物Catharanthus roseus的叶子中分离出来的，植物中的两种活性成分共同形成长春花碱，可以抑制癌细胞的分裂。虽然这种植物很常见，但需要超过2000公斤的干叶才能生产1克长春花碱。

创新过程

丹麦技术大学研究人员领导的跨学科国际科学家团队进行了酵母基因工程改造，以产生长春藤碱和长春质碱。研究团队设法纯化并结合两种前体形成长春花碱，发现了一种新的合成方法来制造这些药物。

论文《用于生产抗癌药物长春花碱的微生物供应链》发表在2022年8月31日出版的《自然》杂志上。研究可能会产生新的长春藤碱和长春质碱，这些生物碱完全独立于影响作物种植的因素，如植物病害和自然灾害。糖和氨基酸等面包酵母和简单的可再生物是制造这些化合物的基本成分。

研究人员表示，在过去的几年里，市场上出现了几次这些药物短缺的事件。研究设想为这些分子和其他分子建立新的供应链。这一结果是一个概念证明，在升级和进一步优化细胞工厂以具有成本效益的方式生产成分方面还有很长的路要走。

长春花碱属于单萜吲哚生物碱（MIAs），这是一个多样化的复杂植物次级代谢物家族，具有许多药用特性和生物活性。但它们是高度复杂的分子，难以合成生产。

研究为了证明微生物制造所有MIA的可行性，选择植物化学已知的最复杂的化学物质之一，使用高度工程化的酵母以及与长春花碱的体外化学偶联来演示长春藤碱和长春质碱的从头微生物生物合成。

研究大概编码了30多岁的酶促反应，对单个酵母细胞进行30多个步骤的编程，同时确保重新编程的细胞能够根据需要发挥作用，同时能够维持自身。除了是第一项证明这些抗癌基本药物的全新供应链的研究外，研究还展示了插入微生物细胞工厂的最长的生物合成途径或“装配线”。

研究人员表示，团队在细胞的装配线上安排合适的“人员”，从酵母细胞中已经存在的其他装配线进行补充，以使其顺利工作。团队进行了56次基因编辑，将31步生物合成途径编程到面包酵母中。如果将酵母细胞发展为一个可扩展的平台，可在未来产生3000多种自然发生的MIA和数百万种新的自然类似物。

研究强调了合成生物学的最新发展，将工程酵母用于药物生产。细胞工厂现在可以生产的其他分子包括治疗癌症，疼痛，疟疾和帕金森病的潜在药物。使用廉价和可再生的基质生产来自工业规模发酵罐工厂的药物可以缓解未来的短缺，并创造一个独立于养殖或稀有生物的更可持续的经济。

在酵母中构建的代谢途径是微生物中重建的最长的生物合成途径。研究结果表明，非常长而复杂的代谢途径可以从几乎任何生物体中获取，并在酵母中重构，以提供急需的治疗方法，这些疗法太复杂而无法使用合成化学合成。

由于酵母本质上是可扩展的，这种工程酵母有朝一日可以提供长春花素以及该天然产品家族中的3，000种其他相关分子。这不仅会增加这些产品的供应并降低消费者的成本，而且它消除了从敏感生态系统中收获有时稀有植物以获得分子的需要，生产十分环保。

从自然界中已知的装配线入微生物细胞，并允许细胞产生一些这些复杂的化学物质，使用生物技术合成新资源，有助于开发对人类健康至关重要的复杂化学的新方法。