创新背景

时下，肥胖的发病率在世界各国持续飙升，肥胖已然成为一种全球流行病。已有研究数据表明，全世界约有19亿成年人超重，其中有6亿人肥胖，而这个数据还在不断飙升。肥胖不仅会带来容貌上的问题，更重要的是会进一步引发代谢综合症并伴随着2型糖尿病、高血压、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、心血管疾病等各种并发症。

人们常常认为肥胖都是归因于身上的“肥肉”，也就是脂肪组织。事实上，并不是所有的脂肪都会造成肥胖，有些脂肪组织甚至会增加基础代谢从而帮助我们减肥，它们就是“棕色脂肪组织”（BAT）。

绝大多数哺乳动物体内都存在棕色脂肪组织，作为一种生物产热器，它可以帮助婴幼儿保持正常的体温，因此褐色脂肪组织在新生儿体内更为常见。而在成人中，褐色脂肪活化与心脏代谢健康呈正相关。

值得注意的是，随着物质生活水平的提高，现代人类无需抵御风霜严寒，运动量也远远少于在需要捕捉猎物的祖先，因此棕色脂肪组织也会逐渐停止工作，甚至死亡。

创新过程

2022年7月5日，德国波恩大学的 Alexander Pfeifer 教授团队在 Nature 期刊发表题为：Apoptotic brown adipocytes enhance energy expenditure via extracellular inosine的研究论文。

该研究发现了一种在细胞凋亡过程中释放的可以燃烧脂肪从而抵抗肥胖的代谢物——肌苷（inosine）。研究结果进一步揭示了 ENT1 蛋白通过调控棕色脂肪组织（BAT）中的肌苷水平来影响能量消耗，因此降低 ENT1 蛋白水平能够促进能量消耗，从而抑制肥胖。

通过试验发现，与对照组相比，喂食高能量饮食并同时用肌苷治疗的小鼠保持了更瘦的身材，并避免了糖尿病。如果把棕色脂肪组织比作脂肪的“熔炉”，那么肌苷就像是一把“扇子”，把火烧得更旺！

研究团队通过非靶向代谢组学证明凋亡的棕色脂肪细胞释放了一种嘌呤代谢物高度富集的特定模式的代谢物。而这种凋亡分泌代物——肌苷，可以增强健康棕色脂肪细胞的产热，并诱导白色脂肪组织“褐变”，即向棕色脂肪组织的转变。

在小鼠试验中，对 ENT1 的药理抑制以及全身性或脂肪特异性敲除 ENT1 ，可以增强棕色脂肪组织的活性并能够抵消饮食诱导的肥胖。而在人类棕色脂肪细胞中，敲低或阻断 ENT1 ，可增加细胞外肌苷，从而增强产热能力。由此，研究团队发现，在正常情况下，平衡核苷转运体1（ENT1；SLC29A1）可以调节棕色脂肪组织中的肌苷水平，而当 ENT1 缺乏时，细胞外的肌苷水平上升，并促进热源性脂肪细胞分化，最终导致产热增加。

研究团队还发现，在人体脂肪组织中，ENT1 的高水平与产热标志物 UCP1 的低表达相关。此外，人类 ENT1 中 Ile216Thr 功能丧失突变（即ENT1第216位氨基酸由异亮氨酸突变苏氨酸）与体重指数（BMI）显著降低相关，携带该基因突变的人其肥胖概率降低了59%。

创新价值

该研究发现了棕色脂肪细胞在凋亡时释放的分泌代谢物——肌苷，它不仅可以诱导白色脂肪组织的“褐变”，而且会增强健康棕色脂肪细胞的产热。该研究证明了肌苷的作用，并由此提出利用干扰和阻断 ENT1 活性的药物帮助治疗肥胖的新方案。