创新背景

近年来，生育年龄推迟已成为日益普遍的趋势，这引起了人们对于高龄状态下生育的子代健康状况的担忧。

越来越多的证据表明，我们的生活经历、外界刺激和饮食习惯都会以表观遗传学的方式“印记”在我们的生殖细胞中，然后通过代际遗传的方式影响子代表型。最新研究显示，精子内的非编码小RNA是一种新型的调控父系表型（如精神压力和代谢紊乱等）代际遗传的载体。在受精过程中，精子能够将一系列不同种类的小RNA传输到卵细胞中，在胚胎发育过程中，这些小RNA可能利用不同的机制来调节早期胚胎的基因表达，进而对胚胎发育产生深远影响，甚至可能导致子代成年后出现一系列行为和生理的变化。同时也有观点认为，父亲高龄生育有概率导致后代出现一些精神类型疾病，包括自闭症、精神分裂症和双相情感障碍等，但其中潜在的分子机制以及精子小RNA是否受到年龄的影响，并介导子代精神类疾病的遗传，目前都不清楚。

创新过程

南京大学陈熹/王延博/姚兵团队和中国人民解放军总医院的封志纯合作进行研究，揭示了高龄男性精子中的 microRNA 通过引发早期胚胎雌二醇信号通路功能紊乱导致子代出现精神症状的新机制。研究成果于2022年07月05日发表在 Cell Discovery 期刊，题目为：microRNAs in aged sperm confer psychiatric symptoms to offspring through causing the dysfunction of estradiol signaling in early embryos.

首先，为了检测雄性高龄生育与子代精神异常之间是否存在代际遗传现象，研究团队将12-14月龄的高龄雄鼠和8周龄的对照雄鼠分别与8周龄雌鼠交配后得到子代小鼠（F1代），并对成年后的F1代进行精神类行为学（如焦虑、社交障碍和抑郁等）筛查；发现在静息状态下，两组F1代小鼠行为学无明显差异；然而在给予轻度应激刺激后，高龄组F1代小鼠现出明显的焦虑和社交障碍样行为特征。这些结果表明雄性高龄生育的确有可能通过代际遗传的方式影响子代，增加子代患精神类疾病的风险。

进一步地，研究团队通过测序发现，高龄雄鼠精子小RNA谱相对对照雄鼠发生显著变化，其中microRNA（miRNA）变化最为显著。将高龄雄鼠精子小RNA或者上调的miRNA通过显微注射的方式注射到正常小鼠受精卵后，子代亦表现出焦虑和社交障碍类表型。这些结果表明精子小RNA特别是miRNA可能直接参与调控了雄性高龄生育致子代精神异常的代际遗传过程。

最后，机制研究中，研究团队基于单细胞测序，发现早期胚胎中雌二醇信号通路发生异常，生物信息学预测结合分子生物学实验证明了高龄精子中显著上调的 miR-9-5p 可能通过抑制雌二醇信号通路中关键受体 GPER1 的表达，进而在雌二醇信号通路中留下异常印记，从而导致早期胚胎中基因表达调控网络的级联变化及对神经系统发育产生不利影响，最终导致子代在成年后表现出焦虑和社交障碍表型。

创新价值

这项研究发现，高龄雄鼠精子中的miRNA通过引发早期胚胎雌二醇信号通路功能紊乱，导致子代出现焦虑和社交障碍等精神症状表型。该发现对阐释雄性高龄生育导致子代精神异常的分子机理具有重要意义，也为研究精神类疾病的遗传规律提供了新的视角；同时，在全球生育年龄普遍推迟的社会现实下，此发现对于预防子代可能出现的健康风险、维持优生优育的政策提供了一定的理论依据。