创新背景

大多数抗生素通过干扰DNA复制或细菌细胞壁的构建等关键功能发挥作用。然而，这些机制只是抗生素作用的一部分。

创新过程

在一项关于抗生素作用的新研究中，麻省理工学院的研究人员开发了一种新的机器学习方法，以发现一种帮助某些抗生素杀死细菌的额外机制。这一次要机制涉及激活细菌的核苷酸代谢，而这些核苷酸是细胞复制DNA所需的。利用这一机制可以帮助研究人员发现能够与抗生素一起使用的新药物，以增强它们的杀伤能力。这篇研究论文发表在《细胞》杂志上。

在他们开始计算机建模之前，研究人员在大肠杆菌中进行了数百次实验。他们用氨苄西林、环丙沙星或庆大霉素三种抗生素中的一种来处理这些细菌，在每个实验中，他们还从大约200种不同的代谢物中添加一种，包括一系列氨基酸、碳水化合物和核苷酸(DNA的组成部分)。他们还测量了每一种抗生素和代谢物的组合对细胞存活的影响。

“白盒”机器学习

许多其他的研究人员会使用机器学习模型来训练一种算法，然后根据实验数据生成预测来分析生物实验的数据。然而，这些模型通常是“黑箱”，因为它们不会揭示其预测结果背后的机制。

为了解决这个问题，麻省理工学院的研究团队采用了一种他们称之为“白盒”机器学习的新方法。他们没有将数据直接输入机器学习算法，而是首先通过帕尔森实验室已经确定特征的大肠杆菌代谢的基因组规模的计算机模型来运行数据。这使得他们能够生成数据所描述的一系列“代谢状态”。然后，他们将这些状态输入机器学习算法，该算法能够识别不同状态和抗生素治疗结果之间的联系。

因为研究人员已经知道产生每种状态的实验条件，他们能够确定哪种代谢途径导致更高水平的细胞死亡。

抗生素的作用机制

这个模型产生了新的发现，即核苷酸代谢（特别是腺嘌呤等嘌呤的代谢）在抗生素杀死细菌细胞的能力中起着关键作用。抗生素治疗会导致细胞应激，从而导致细胞嘌呤核苷酸含量低。这些核苷酸是复制DNA所必需的，因此细胞会更加努力地增加这些核苷酸的产量。这会促进细胞的整体代谢，并导致有害代谢副产物的积累，从而杀死细胞。

这一发现表明，通过将某些抗生素与其他刺激代谢活动的药物一起使用，可能会增强它们的效果。如果能将细胞转移到一个更有能量压力的状态，并诱导细胞启动更多的代谢活动，这或许能够增强抗生素的效果。

创新价值

研究团队开发了一种“白盒”机器学习新方法，并利用这种方法揭示了抗生素的作用机制，为对抗耐药性提供了新的靶点。同时，这种“白盒”建模方法也可以用于研究不同类型的药物如何影响癌症、糖尿病或神经退行性疾病等疾病。