创新背景

心肌病是一种干扰心肌有效泵血能力的疾病，可导致心力衰竭。常见表现为心室不适当的肥厚或扩张。严重心肌病会引起心血管性死亡或进展性心力衰竭。心肌病通常分为原发性心肌病和继发性心肌病，其中原发性心肌病包括扩张型心肌病、肥厚型心肌病、限制型心肌病、致心律失常性右室心肌病和未定型心肌病。继发性心肌病指心肌病是全身性疾病的一部分。

创新过程

来自于北美、欧洲和亚洲的6个国家的53位科学家共同在《科学》期刊上发表了一项研究，研究结果基于对健康和患病心脏细胞的首次全面单细胞分析，表明了导致心肌病患者心力衰竭的细胞和分子机制因遗传缺陷而异。

这项工作研究了来自美国波士顿的布莱根妇婴医院、加拿大的阿尔伯塔大学、巴特恩豪森的北莱茵-威斯特法伦州心脏和糖尿病中心、德国波鸿鲁尔大学以及英国伦敦帝国理工学院提供的61个患病和18个健康心脏的约88万个个体细胞的基因表达。

科学家们主要关注的是扩张型心肌病（DCM），这是随后心脏移植最常见的心力衰竭原因之一。它是左心室的延伸，左心室是心脏的主要泵送室。心脏肌肉在这种情况下会变弱，这会削弱它们收缩和泵血的能力，最终可能导致心力衰竭。研究团队检查了具有各种基因突变的患者的组织，这些基因突变通常会导致心肌病。这些突变发生在心脏中具有重要功能的蛋白质中，随后的分析表明，它们在分子水平上触发了不同的反应。

研究团队发现在扩张型心肌病患者中观察到的纤维化（即心脏结缔组织的异常生长）不是由心脏中成纤维细胞数量的增加引起的。这些细胞的数量保持不变。但现有的细胞变得更加活跃，并产生更多的细胞外基质，这填补了结缔组织细胞之间的空间。因此，研究人员观察到的不是纤维化细胞的数值增加，而是专门研究细胞外基质的细胞亚型的比例增加。

这种现象在具有突变的RBM20基因的患者的心脏中特别明显，这也反映在患者的病史中：具有这种特定突变的患者在较年轻时表现出心力衰竭，并且与其他遗传形式的DCM患者相比更需要心脏移植。对这些患病心脏的单细胞测序揭示了一系列这样的基因型特异性差异。

研究结果还表明，在心律失常型心肌病（ACM）患者的心脏中，肌肉细胞越来越多地被脂肪和结缔组织细胞取代，特别是在右心室。虽然这种形式的心肌病也可能是由几个基因的突变引起的，但研究小组将分析重点放在蛋白质placophilin-2（简称PKP2）的基因上。他们比较了从右心室和左心室发出的细胞信号。研究结果确定了患有此类心肌病的人心肌细胞脂肪分泌增加的原因。

最后，科学家利用人工智能以分子变化的具体模式为依据，极具可靠性地预测出存在哪种突变。进一步证实细胞和基因激活的差异与某些基因的不同致病变异有关。研究人员希望这项研究能够推动其他团队的研究，以找到治疗心力衰竭的新疗法。

创新关键点

研究团队对已知或未知遗传原因的心肌病患者以及无结构性心脏病对照组的心脏样本进行了单核RNA测序，确定了关键细胞类型及其在心脏中的位置、细胞相互作用和生物信号通路，为健康和疾病状态下的心脏生物学提供了见解。