创新背景

空间测序技术目前已经成为了在组织样本中进行组学分析的最前沿利器，但是现有的空间组学技术基本局限于对转录组和蛋白组的研究。如何直接观察细胞在组织样品里的表观基因状态依然是重大挑战。

2022年初，耶鲁大学生物医学工程系樊荣教授团队利用组织样本原位编码的方法，首次实现了特定组蛋白修饰的高空间分辨率的分析（Spatial-CUT＆Tag）。

真核生物中的核小体是染色质的基本结构单位。DNA与组蛋白结合后形成核小体，核小体再进一步折叠压缩后最终形成染色质。DNA的复制和转录都需要将染色质紧密结构打开，从而允许调控因子结合DNA。这部分被打开的染色质，就叫开放染色质（Accessible-Chromatin）。开放染色质允许调控因子结合的特性称为染色质的可及性（Chromatin Accessibility）。简而言之，染色质可及性/开放性是指某个时间点同时进行转录的DNA区域。

创新过程

2022年8月17日，耶鲁大学的樊荣教授团队和瑞典卡罗林斯卡学院Gonçalo Castelo-Branco教授团队合作，在 ature 期刊发表了题为：Spatial profiling of chromatin accessibility in mouse and human tissues 的研究论文。

该研究进一步对染色质可及性在整个基因组尺度进行空间分辨测序（Spatial-ATAC-seq），是空间表观遗传分析技术上又一个新的突破。

Spatial-ATAC-seq利用微流控技术将组织进行空间二维编码，并与ATAC-seq技术进行结合，实现了全基因组尺度的染色质可及性分析。为了获得高信噪比的数据，研究人员对实验方案进行了多次改进。将优化以后的Spatial-ATAC-seq测序结果与scATAC-seq的数据进行比较，数据质量达到相同水平。

研究人员利用Spatial-ATAC-seq对小鼠胚胎的空间染色质可及性进行了分析，成功分辨出了小鼠胚胎的主要器官。同时，将Spatial-ATAC-seq与单细胞数据进行整合，也实现了很好的匹配。

利用Spatial-ATAC-seq技术，首次实现直接在人类扁桃体以高空间分辨率观察到特定的染色质可及性。通过拟时序分析，重构了B细胞激活过程中重要基因附近染色质可及性的时空变化。

Spatial-ATAC-seq作为一项基于NGS的全新空间组学技术，实现了对于组织环境中表观遗传机制的全基因组图谱分析。Spatial-ATAC-seq可以用于探索不同疾病状态的表观遗传起源，开发针对表观遗传的药物，开辟一条全新的疾病治疗途径。

樊荣团队目前正在开发更多的空间组学技术，包括将空间表观遗传分析技术、空间转录组和蛋白组等其他组学结合起来，以更加全面地研究基因调控的机制。

创新价值

研究团队开发的Spatial-ATAC-seq 技术首次实现了在组织原位对染色质可及性的研究，为空间生物学这一新兴领域开拓了一个全新的视角。