创新背景

被称为“第二大脑”的肠道微生物组（肠道菌群）是人体中最大的细菌“社会”。越来越多的研究证实它们对宿主健康具有包括从生理到心理的一系列深远影响。因此，寻找神经系统和精神疾病的原因以及开发相应和治疗方法，不能只着眼于大脑。

2021年，发表在 Cell 期刊的一项研究证实，肠道菌群的组成会导致与某些神经系统疾病相关的症状。因此，解铃还需系铃菌，靶向“肠-脑轴”的微生物疗法，即用细菌“打败”细菌可以改善动物模型的神经系统症状，进而改善社交行为。

与此同时，还有越来越多的科学家开始探索用益生菌治疗抑郁症。

据世界卫生组织2020年的数据显示，抑郁症已成为人类的第二大“杀手”。全球目前预计有超过3.5亿人患有抑郁症，却只有不足一半患者接受了有效治疗。抑郁症通常以长期情绪困扰、睡眠障碍和肠道功能紊乱为特征，这些反过来又会导致社交障碍。

5-羟色胺（5-HT，血清素）是一种抑制性神经递质，广泛存在于哺乳动物组织中，特别在大脑皮层质及神经突触内含量很高，自上世纪中期以来，5-HT的缺乏被假设为抑郁症的一个原因。基于这一理论开发的一线抗抑郁药（5-HT再摄取抑制剂，SSRI），如氟西汀、帕罗西汀和西酞普兰等，目前仍在被广泛使用。

创新过程

江南大学食品学院王刚教授团队在 Journal of Advanced Research 期刊发表了题为：Multi-Probiotics ameliorate Major depressive disorder and accompanying gastrointestinal syndromes via serotonergic system regulation 的研究论文。

研究团队通过临床试验发现，联合益生菌疗法可以改善重度抑郁症症状和伴随的胃肠道综合征。

该团队以前的研究表明，短双歧杆菌（Bifidobacterium breve CCFM1025）、长双歧杆菌（Bifidobacterium. longum CCFM687）可以刺激5-羟基色氨酸和5-HT在肠道的产生，进而促进身体循环5-HT的水平。

然而，先前评估益生菌调节情绪作用的临床试验大多是在健康人群或肠易激综合征患者中进行的。益生菌对重度抑郁症合并胃肠功能紊乱的影响还鲜有被研究。

在这项新研究中，研究人员首次调查了联合短双歧杆菌、长双歧杆菌和乳酸片球菌（Pediococcus acidilactici CCFM6432）这三种益生菌干预对人类重度抑郁症患者的潜在精神影响。
 

为此，40名重度抑郁症患者被随机分配到安慰剂组或益生菌组。益生菌组接受了口服4周冻干联合益生菌治疗。两组在治疗前后使用临床评分量表评估患者的心理和胃肠道状况。患者的肠道微生物组使用16S rRNA 基因扩增子测序分析。

研究人员发现，与安慰剂组相比，益生菌组患者的自我抑郁评分（基于汉密尔顿抑郁评分、蒙哥马利-阿斯伯格抑郁评分和简要精神病评分量表）显著降低；而且还显著改善了胃肠道功能。

分析发现，联合益生菌疗法虽然对患者原有的肠道菌群扰动有限，但他们的肠道蠕动发生了显著变化。

考虑到对患者进行侵入性取样的局限性，研究人员随后在应激诱导的小鼠模型中进一步研究了导致这一有益影响的机制。

小鼠实验结果显示，联合益生菌疗法在抑郁样小鼠中也观察到了同样的益处。

研究人员认为，导致这种有益变化的机制涉及两个过程。首先，益生菌提高了肠道短链脂肪酸（SCFA）水平，SCFA 提高了粪便渗透压，并增加了水分吸收，从而促进排便功能。

其次，益生菌提高了肠道 5-HT 的水平。肠道 5-HT 在促进肠道蠕动中发挥着重要作用。大量研究表明，肠道 5-HT 生物合成依赖于肠道微生物，SCFA 可能在这一过程中发挥了关键作用。

与之前的研究结论不同，研究人员还发现，即使 SCFA 水平发生变化，两组的 5-HT 生物合成水平也没有变化。然而，结肠5-羟色胺转运蛋白基因（Slc6a4）在抑郁小鼠中过表达。通过减少结肠 Slc6a4 的表达，在益生菌治疗的小鼠中突触 5-HT 的过度再摄取恢复正常。

该团队此前的研究也表明短双歧杆菌可以逆转大脑的 Slc6a4 过表达，但其潜在机制还难以捉摸。

研究人员表示，肠道微生物和益生菌深刻影响着神经传递生理学，上述两种机制似乎是并行工作的，但还需要更多的研究来验证它们是否相互作用。

总之，这项研究提供了三种益生菌联合治疗可以改善重度抑郁症患者的精神症状和共病胃肠道症状的证据。5-羟色胺能系统的调节是推动益生菌对大脑和肠道都有益的关键机制。这些发现为治疗抑郁症或其他“肠-脑轴”相关疾病提供了一种新颖而有前景的疗法，但还需要更大规模人群的研究来进一步确定特定益生菌疗法的临床用药指导。