创新背景

在多细胞生物的发育过程中存在着多种预定的、精确控制的程序性死亡，包括细胞凋亡（Apoptosis）、程序性坏死（Necroptosis）、细胞焦亡（Pyroptosis）以及铁死亡（Ferroptosis）。

铁死亡是一种新型的铁依赖性的细胞程序性死亡，于2012年由哥伦比亚大学的Brent. R. Stockwell实验室发现。它是由过度沉积的过氧化脂质（peroxidized lipids）引起的，其分子机制、作用方式和形态特征都与其他程序性死亡模式有很大不同。

与此同时，细胞还存在多种对抗铁死亡的防御途径，其中最重要的途径之一是由谷胱甘肽过氧化物酶4 (GPX4)介导的，通过谷胱甘肽（GSH）特异性催化过氧化脂质来抑制铁死亡的发生。

创新过程

德国慕尼黑亥姆霍兹研究中心的马库斯·康拉德团队发现了维生素K的一种全新功能——完全还原形式的维生素K（维生素K对苯二酚，VKH2）可作为一种抗氧化剂，有效抑制细胞铁死亡。该研究成果于2022年8月3日以 A non-canonical vitamin K cycle is a potent ferroptosis suppressor 为题，发表在《自然》杂志上。

此外，这项研究还表明，FSP1是一种还原酶，可以有效地将维生素K还原为维生素K对苯二酚(VKH2)，从而推动新的非经典维生素K循环。

在过去的几年里，铁死亡已被确定为阿尔茨海默病等多种疾病的急性器官损伤的驱动因素。这项最新研究的结果表明，维生素K疗法可能是改善铁死亡相关疾病的一种新方法。

预防细胞铁死亡被认为是一种能够治疗许多退行性疾病的非常有前景的方法。因此，许多研究都将重点放在探索调控铁死亡的新机制和化合物上。

由于过氧化脂质（peroxidized lipids）的过度沉积会导致铁死亡，因此研究小组计划从具有抗氧化作用的天然维生素及其衍生物中寻找能够调控铁死亡的分子。研究小组发现，维生素K能有效地防止细胞和组织的铁死亡。

FSP1是维生素K的非典型还原酶

维生素K对苯二酚(VKH2)在体内有促进血液凝结的作用。正常情况下，维生素K环氧化还原酶(VKOR)将维生素K还原为VKH2，从而维持VKH2水平。在治疗中风等疾病时，需要抗凝，在以往的治疗中通常使用抗凝剂华法林（Warfarin）来抑制维生素K环氧还原酶（VKOR），从而降低促凝血的VKH2，达到抗凝效果。

但使用华法林治疗因无法凝血容易造成副作用，此时就可以服用高剂量的维生素K来缓解这种症状。这意味着维生素K存在一种对法华林不敏感的非典型还原酶，同样能够将维生素K还原为VKH2。但一直以来，维生素K中的非典型还原酶的具体身份仍不清楚。

早在2019年，Marcus Conrad和他的团队就在《自然》杂志上发表了一篇论文，确定FSP1(铁死亡抑制蛋白-1)是一种新型的强效铁死亡抑制剂。

在本项研究中，完全还原的维生素K（维生素K对苯二酚，VKH2）可作为一种强亲脂性抗氧化剂，通过捕获脂质双分子层中的氧自由基来防止铁的死亡。

创新价值

本研究不仅发现了维生素K是一种新的铁死亡抑制剂，还揭示了维生素K代谢在血液凝固中的最后一个谜团，并阐明了维生素K能够为法华林解毒的分子机制，即FSP1作为维生素K的还原酶，将其还原为维生素K对苯二酚（VKH2），从而缓解法华林导致的毒副作用。
铁死亡很可能是最古老的细胞死亡方式之一，而维生素K可能是最古老的天然抗氧化剂之一，这项研究将有助于解释维生素K在生命进化中的作用，也为开发针对铁死亡相关疾病的新型治疗策略铺平了道路。