创新背景

肥厚性心肌病(HCM)是最常见的遗传性心脏病，每500人中就有1人患病。这种疾病被认为是由调节心肌收缩的突变引起的，这种突变损害了心脏泵血的能力。HCM患者猝死、心力衰竭和心律失常的风险都会增加。然而，人们对这种疾病背后的机制知之甚少。

创新过程

耶鲁大学的研究团队建立了一种能够识别遗传性心脏疾病、肥厚性心肌病(HCM)相关异常的机制，并发现这种疾病患者的左心室壁变得异常厚，并且经常僵硬。这项研究结果以 Muscle LIM Protein Force-Sensing Mediates Sarcomeric Biomechanical Signaling in Human Familial Hypertrophic Cardiomyopathy 为题，于2022年7月发表在《循环》杂志上。

在这项多模型研究中，研究团队利用一种名为诱导多能干细胞(iPSCs)的技术，对一个患有家族性HCM的18个月大的患者进行了研究。通过与心血管医学副教授兼HCM专家Daniel Jacoby医学博士的合作，Park和团队使用干细胞技术解决了一个基本问题，即HCM背后的疾病机制。

他们收集了10毫升患者的血液，并将干细胞因子引入血液细胞中，以产生自我可再生的诱导多能干细胞。通过应用心脏知识，他们将iPSC诱导到患者自身的心肌细胞（心脏细胞）中进行心脏疾病研究。

接下来，他们设计了与年轻患者早期发病情况相似的心脏组织。该病在18个月大时表现严重，这表明该病始于胎儿或新生儿期。

研究的下一阶段是重建一个三维模型，用于模拟疾病的发展，包括机械特性，如收缩和肌肉产生的力量，以了解如果突变存在，有多少力量被削弱。结合肌肉收缩的计算模型，作者开发了强大的系统，允许他们在三维水平上检查组织的生物力学特性。

最后，研究团队利用先进的基因编辑技术修改了这些突变。他们发现，在基因突变被纠正后，疾病得到了逆转。这些关于肌原蛋白突变的见解可能会导致HCM和其他疾病的新疗法。突变之间的相互作用也可能表明，同样的生物力学机制也存在于其他情况下，如缺血性心脏病。

创新关键点

研究团队使用诱导多能干细胞(iPSCs)的技术揭示了肥厚性心肌病的疾病机制，并利用基因编辑技术修改了这些基因突变，从而使疾病得到了逆转。