创新背景

一种名为蛋白激酶抑制剂的抗癌药物是治疗黑色素瘤最有效的药物之一。然而，在许多情况下，肿瘤最终会对药物产生耐药性，并导致患者复发。
核糖核酸酶是由所有分解RNA分子的人类细胞产生的酶，它们会降解不再需要的细胞RNA，并帮助抵御病毒RNA。由于核糖核酸酶能够通过破坏细胞的RNA来杀死细胞，因此可作为抗癌药物。
如果不加以控制，核糖核酸的破坏性会非常大，而核糖核酸酶抑制剂可以帮助细胞抵御核糖核酸。核糖核酸酶抑制剂与核糖核酸结合的半衰期至少为三个月，这是有记录以来最强的自然发生的蛋白质结合相互作用，这也意味着一旦核糖核酸酶入侵细胞，就会有一个难以置信的防御系统。

为了制造一种用于测试的核糖核酸酶药物，研究人员对其进行了修改，使核糖核酸酶抑制剂结合得不那么紧密——相互作用的半衰期只有几秒钟。这种药物的一个版本现在处于第一阶段的临床试验，它已经稳定了约20%的患者的病情。

创新过程

麻省理工学院的研究人员在Molecular Cancer Therapeutics杂志上发表了一篇研究报告。该研究表明，将蛋白质激酶抑制剂与被称为核糖核酸酶的实验性药物结合可能会为治疗黑色素瘤带来更好的结果。在对人类癌细胞的测试中，研究人员发现，这两种药物一起给药比单独给药更有效地杀死细胞，而且还有助于防止肿瘤产生耐药性。

这一发现源于研究人员决定尝试在人类细胞中生产核糖核酸酶抑制剂蛋白，而不是在通常用来生产这种蛋白的大肠杆菌中。她发现，在人类细胞中产生的抑制剂虽然在氨基酸序列上与细菌产生的蛋白质相同，但与核糖核酸的结合强度要强100倍，这将相互作用的半衰期从几个月延长到几十年。

研究人员假设，人类细胞以某种方式修改了这种抑制剂，使其结合得更紧密。他们的研究表明，人类细胞产生的抑制剂确实添加了磷酸基团。这种“磷酸化”使抑制剂结合得比以前任何人所怀疑的要强烈得多。
研究人员还发现，磷酸化是由蛋白激酶进行的，蛋白激酶是细胞信号通路ERK的一部分。这一控制细胞对生长因子反应的途径在癌细胞中经常过度活跃。用于治疗黑色素瘤的蛋白激酶抑制剂曲美替尼和达布拉非尼可以阻断ERK通路。

对人类黑色素瘤细胞的实验证实了这一观点。激酶抑制剂和核糖核酸酶的组合对癌细胞更致命，而且药物在较低浓度下仍然有效。激酶抑制剂阻止核糖核酸酶抑制剂被磷酸化，使其变得更弱，并允许核糖核酸酶更自由地履行其功能和破坏RNA。如果这一方法在人类患者身上同样适用，就可以减少副作用，降低肿瘤细胞产生耐药性的机会。

创新关键点

研究人员发现核糖核酸酶和蛋白激酶抑制剂这两种药物一起使用时，能更好地杀死癌细胞，同时有助于防止肿瘤产生耐药性。