创新背景

肌萎缩侧索硬化（Amyotrophic Lateral Sclerosis，简称ALS），又称渐冻症，是世界卫生组织（WHO）认定的五大绝症之一，是一种累及上/下运动神经元及其支配的躯干、四肢和头面部肌肉的，一种慢性、进行性变性疾病，常表现为上/下运动神经元合并受损所致的进行性加重的肌无力、肌萎缩和肌束颤动等。

渐冻症是最常见的一种运动神经元病，仅仅在我国就有大约20万渐冻症患者，患者发病年龄多在30-60岁之间，男性多于女性。渐冻症目前无特异性治疗药物，治疗主要为改善患者生活质量从而延缓病情发展。著名物理学家霍金、“人民英雄”张定宇、京东副总裁蔡磊都是渐冻症患者。

之前的研究表明，在细胞内产生能量的线粒体的功能障碍在渐冻症发展中起着重要作用。此外，对阿尔茨海默病的研究已将线粒体功能的变化与异常形式的tau蛋白和被称为动力相关蛋白1（DRP1）的线粒体蛋白之间的相互作用联系起来，这种异常形式的tau会在阿尔茨海默症患者的大脑中积累。

创新过程

麻省总医院神经退行性疾病研究所 Healey ALS 中心的神经遗传学实验室主任 Ghazaleh Sadri-Vakili 博士和她的同事研究了这种异常 tau 蛋白与 DRP1 之间的相互作用是否也会促进渐冻症的线粒体功能障碍，以及减少 tau 蛋白是否可以成为对抗渐冻症的一种新的治疗方法。

该研究于近期发表在了 Molecular Neurobiology 期刊，论文题为：Targeting Tau Mitigates Mitochondrial Fragmentation and Oxidative Stress in Amyotrophic Lateral Sclerosis（靶向tau可减轻肌萎缩侧索硬化症中的线粒体碎裂和氧化应激）。

该研究提供了对肌萎缩侧索硬化症（ALS）既渐冻症发病背后机制的更好理解，并指出了潜在的治疗策略。

该研究的核心发现：

• 肌萎缩侧索硬化症（ALS，渐冻症）死亡患者的脑组织中存在一种异常形式的 tau 蛋白——pTau-S396；

• 与已故 ALS 患者的脑组织接触生长的细胞中含有异常的 tau，这些细胞表现出线粒体断裂，并显示出氧化应激的迹象；

• 减少 tau 蛋白可逆转这些影响，降低线粒体碎片化并减少氧化应激；

研究团队发现，在患有渐冻症的已故患者的脑组织中，存在异常形式的 tau 蛋白，位于通常不会发现 tau 蛋白的地方，并与 DRP1 相互作用。与已故渐冻症患者的脑组织接触生长的细胞中含有异常的 tau 蛋白，这些细胞表现出线粒体碎裂，并显示出氧化应激的迹象。重要的是，用一种特定的小分子降解剂 QC-01-175 减少 tau 蛋白可以逆转这些影响，减少线粒体碎裂并降低氧化应激。

这是首次证明，用一类新的小分子靶向 tau 蛋白能选择性地降解 tau，并可以逆转渐冻症诱导的线粒体形状和功能的变化，突出了 tau 作为潜在的治疗靶点的可能。