创新背景

在新冠疫情的刺激下，疫苗生产取得了显著进步。基于mRNA的SARS-CoV-2疫苗的复杂性凸显了可以廉价制造、运输和储存且无需冷藏的接种的价值。MucoRice-CTB疫苗在室温下自始至终都很稳定。

创新过程

在MucoRice-CTB疫苗剂量逐渐递增的情况下，参与者对疫苗的反应是不同的，最高剂量的免疫反应最大。调查中有30名志愿者接受了安慰剂，10名志愿者组总共接受了四剂，每两周间隔3毫克（mg），6毫克或18毫克疫苗。接受最后一剂疫苗后两四个月进行的测试显示，对疫苗有反应的志愿者具有IgA和IgG抗体，是免疫系统产生的可对抗感染的两种类型的蛋白质，专门针对B型霍乱毒素（CTB）。接受较高剂量疫苗的受试者更有可能具有CTB特异性抗体。

培育新型疫苗

霍乱弧菌常通过被污染的饮用水传播。如果没有及时的医疗护理，霍乱可以在短短几个小时内令人因腹泻和严重脱水而死亡。根据世界卫生组织的数据，霍乱每年感染130万至400万人，造成的死亡人数是21000至143000。

四种现代无针霍乱疫苗都以舌头滴剂的形式给药，由整个杀死或活减毒（减弱）的霍乱细胞制成，但需要冷藏。

新的霍乱疫苗生长在转基因的日本短粒水稻植物中，这些植物产生可以被免疫系统识别的无毒CTB部分。CTB在结构上类似于某些类型的致病大肠杆菌产生的毒素，因此霍乱疫苗通常为旅行者腹泻提供交叉保护。

研究人员在符合世卫组织药品良好生产规范标准的专门建造的室内水培农场种植水稻植物，确保疫苗不受污染，隔离植物与自然环境。植物在其种子中产生CTB亚基，即可食用的大米谷物，并将抗原储存在称为蛋白质体的液滴中，其膜由脂肪制成。

大米蛋白体的行为就像一个天然胶囊，将抗原输送到肠道免疫系统。其他药物也在植物中生长，最常见的是在叶子中，但药物必须在使用前被提取和纯化。MucoRice系统的谷物方面避免了这些额外的步骤，不需要冷藏，并在抗原通过胃的刺激酸时保护它们。

当植物成熟时，大米被收获并磨成细粉，然后密封在铝包中储存。当人们准备接种疫苗时，将粉末与约90毫升的液体混合，然后饮用。研究人员只使用盐水（相当于体液的盐溶液）测试疫苗，预计它与白开水同样有效。

肠道菌群影响免疫反应

新型疫苗会通过肠道，利用人体的粘膜免疫系统来诱导抗原特异性抗体。MucoRice-CTB通过肠粘膜进入人体，模仿接触和响应细菌的自然方式。刺激粘膜免疫系统会产生两类抗体，用于识别细菌并靶向它们进行清除，即IgG和IgA。注射到皮肤下或肌肉中的疫苗通常只会增加IgG抗体，而不是IgA抗体。

对MucoRice-CTB有反应的志愿者在8至16周后抗原特异性IgG和IgA的血液水平最高。然而，在接受疫苗的30名志愿者中，有11名表现出低或没有可测量的免疫反应。所有研究志愿者都报告说从未出国旅行，因此他们以前不太可能接触过霍乱弧菌或致病性大肠杆菌或致病性大肠杆菌。

研究人员认为，关于11种低反应和无反应者的数据可能是因为肠道菌群对免疫反应的结果有影响。

人体内的微生物群落或微生物组要么有益于人体，要么无害。比如消化系统的微生物群落会影响健康和免疫力。研究通过对所有志愿者粪便样本的广泛遗传分析确定了生活在志愿者肠道中的数千种细菌。高反应者的微生物群落更多样化，而在低反应者组中，多样性要窄得多。

1期研究仅向30名健康的日本男性志愿者接种疫苗，规模较小，意味着无反应者的相关性和患病率仍不清楚。微生物群落多样性的总体差异是微妙的，研究结果证实了微生物群落在疫苗有效性中的更大作用。

下一步研究

研究人员表示，肠道微生物与免疫反应之间的关系还只停留在猜测阶段，也许更高的微生物群落多样性会为针对口服疫苗的强烈免疫反应创造更好的情况。

肠道微生物组与疫苗有效性之间的联系先前已经被揭示，即大多数疫苗是在工业化国家开发的，有些疫苗在发展中国家交付时效果较差。大多数解释这种现象的科学理论都集中在与卫生条件差有关的慢性肠道炎症上。每一次疫苗接种都应该根据个体的微生物群落状况来考虑个体的免疫状态。

与其他口服疫苗的记录相比，微生物群落多样性将如何影响新的MucoRice食用疫苗系统的全球有效性还有待观察。目前，研究人员计划与制药行业的合作伙伴合作，将MucoRice-CTB带入日本和海外的下一阶段临床试验。

创新关键点

通过研磨转基因米粒制成预防致命霍乱的新疫苗，第一次人体试验显示出良好的免疫反应，并且无明显副作用。